Wissenschaftler können seit einigen Jahren die Aktivität von Genen mit Hilfe der sogenannten RNA-Interferenz gezielt hemmen. Wie viele Strategien der Molekularbiologen, ist auch dieses Verfahren der Natur entlehnt: Die RNA-Interferenz ist eine Abwehrstrategie aller Zellen gegen Viren. Das Prinzip: Die Forscher schleußen kleine RNA-Moleküle (siRNAs) in die Zellen ein, deren Nukleotidsequenz jener Boten-RNA (mRNA) komplementär ist, die inaktiviert werden soll. Die siRNAs verbinden sich mit speziellen Proteinen zu einem Komplex, der alle "passenden" mRNAs in der Zelle zerschneidet. So wird unterbunden, dass die genetische Information in das entsprechende Protein übersetzt wird.

Bei schätzungsweise 30 Prozent der Patienten, die unter einer Retinitis Pigmentosa leiden, einer erblichen Netzhauterkrankung, ist die ursächliche Mutation dominant. Allerdings erschwert die große Heterogenität der Mutationen - mehr als 150 Mutationen im Rhodopsin-Gen und über 50 Mutationen im Peripherin-Gen - den Einsatz der RNA-Interferenz: Theoretisch müsste für die Blockade jeder einzelnen Mutation ein RNA-Molekül entwickelt werden.

Einen Ausweg bietet das Konzept, das eine Forschergruppe um Dr. Jane Farrar und Prof. Pete Humphries am Trinity College in Dublin entwickelt hat: Die Wissenschaftler haben eine Zielsequenz für die siRNA gewählt, die in allen Botenmolekülen des Rhodopsin-Gens enthalten ist. "Dies führt dazu, dass alle mRNAs dieses Gens abgeschaltet werden, egal ob und welche Mutationen diese enthalten", sagt Dr. Marius Ader. Nur so lässt sich die Heterogenität der Mutationen unterlaufen. Damit die Zellen dennoch normales Rhodopsin produzieren, transferieren die Forscher gleichzeitig auch ein normales Gen. Dessen Basenabfolge ist im Bereich der Interferenz-Schnittstelle leicht modifiziert, ohne dass dies Konsequenzen für das Rhodopsin-Protein hat. Die Folge: Die entsprechende mRNA ist gegen die Interferenz geschützt und liefert funktionsfähiges Rhodopsin.

Wie Marius Ader bei dem Forschungskolloquium berichtete, konnte die Forschergruppe mit dieser Technik in Retina-Explantaten in der Zellkultur die Expression sowohl des Rhodopsin- als auch des Peripherin-Gens gezielt blockieren. Gleichzeitig wurde das ebenfalls eingeschleuste modifizierte normale Gen von den Zellen in Protein "übersetzt".

Naomi Chadderton von der Dubliner Forschergruppe hat diese Methode weiterentwickelt. Die Forscherin nutzt sogenannte Adeno-assoziierte Viren (AAV), um die siRNA-Moleküle in Retinazellen einzuschleusen. Chadderton transferierte die Gen-Fähren sowohl in vitro als auch bei Mäusen mit einer Mutation in Rhodopsin-Gen durch eine subretinale Injektion. Auch mit diesem Ansatz gelang es den Wissenschaftlern, die mutierten Gene gezielt auszuschalten, während das normale Gen exprimiert wurde. (Quelle: Barbara Ritzert, Pöcking)

Erbliche Netzhaut-Erkrankungen
In Deutschland wird eines von 4.000 Kindern mit einer erblichen Netzhaut-Erkrankung geboren. Am häufigsten ist die sogenannte Retinitis Pigmentosa - an ihr leiden hierzulande 30.000 Patientinnen und Patienten. Das Leiden beginnt meistens mit Störungen des Dämmerungssehens, gefolgt von Nachtblindheit. Dann kommt es typischerweise durch fortschreitende Einengung des Gesichtsfeldes zum "Tunnelblick". Oft steht am Ende die völlige Erblindung. Hinzu kommt eine große Zahl weiterer genetisch bedingter Erkrankungen der Netzhaut, die teilweise sehr selten sind. Sie haben exotische Namen wie "Sorsby-Fundusdystrophie" oder "Doyne'sche Honigwabendystrophie". Da erbliche Netzhaut-Leiden - verglichen mit den "Volkskrankheiten" - selten auftreten, gelten sie als "Orphan Diseases", Waisen-Krankheiten.
All diese Leiden haben eines gemeinsam: Die Augenärzte können den Untergang der Nervenzellen in der Retina zwar diagnostizieren, oft schon im Kindesalter, doch sie können ihren Patienten in den allermeisten Fällen keine Therapie anbieten.

Kontakt: Smurfit Institute of Genetics, University of Dublin, Trinity College, Dublin 2, Ireland, Tel. +353 1 6081140, Fax +353 1 6798558, Internet: www.tcd.ie
Dr. Naomi Chadderton, Tel. +353-1-6082482, eMail: chaddern@tcd.ie
Dr. Marius Ader, Tel. +353-1-608 3823, eMail: aderm@tcd.ie Dr. Jane Farrar, Tel. +353-1-6082258, eMail: jane.farrar@tcd.ie, Internet: www.tcd.ie/Genetics/farrar_research.php
Prof. Peter Humphries, Tel. +353-1-608 1547, eMail: pete.humphries@tcd.ie

Pro Retina Deutschland e.V., Vaalser Straße 108, D-52074 Aachen, Tel. 0241.87 00 18, Fax: -87 39 61, Internet: www.pro-retina.de/
European Retinal Research Training Network (RETNET), Koordinator: Dr. Thomas Wheeler-Schilling, Universitäts-Augenklinik Tübingen, Röntgenweg 11, D-
72076 Tuebingen, Tel. +49 7071 2987644, Fax:+49 7071 293774, eMail: thomas.wheeler-schilling@uni-tuebingen.de, Internet: www.euro-ret.net/index.html, www.uak.medizin.uni-tuebingen.de/